近日，濟南大學化學化工學院王斌教授課題組與寧波大學王永教授、韓國梨花女子大學Wonwoo Nam教授合作在國際化學領域權威期刊《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc. 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c13832.）發表了題為“Hydrogen Bonding-Assisted and Nonheme Manganese-Catalyzed Remote Hydroxylation of C?H Bonds in Nitrogen-Containing Molecules”的研究論文。
近年來，仿生催化非活化C(sp3)?H選擇氧化已成為改變天然產物和生物活性分子物理和生物學性質最直接有效的方式之一。依據化學鍵的強度、催化劑或底物的電子效應、立體效應及立體電子效應、導向基團、以及催化劑的絕對手性等固有因素，化學家報道了非血紅素金屬配合物催化甲基、亞甲基及次甲基C(sp3)?H的位點及立體選擇性氧化反應。除此之外，極性反轉和分子識別也被用來調控C(sp3)?H氧化的固有活性和選擇性。經過近15年的發展，仿生催化C(sp3)?H氧化取得了系列進展，但現有方法距離在合成上的廣泛應用還存在諸多亟需解決的難題，例如，如何提高催化氧化的官能團兼容性，尤其是對于藥物及農藥研究至關重要的堿性氮官能團。
圖1. 研究背景及工作設想（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
非血紅素高價金屬-氧中間體介導的含氮分子中脂肪族C?H氧化的挑戰性包括：（1）氮原子與金屬中心的配位會導致催化劑失活（圖1A），即堿性氮原子與金屬中心的不可逆螯合會造成八面體金屬中心的配位飽和，導致無法生成作為催化反應活性中間體的高價金屬-氧物種；（2）化學選擇性難以控制，即具有強親電反應活性的高價金屬-氧物種優先氧化堿性氮原子生成N-氧化物，而非脂肪族C?H活化；（3）區域選擇性難以控制，與遠端C?H相比，超共軛活化使得鄰近N原子的α-C?H官能化更容易發生。
以O2為氧源，自然界中的金屬氧化酶在絕對溫和、綠色的條件下催化脂肪族C?H化學、區域和立體選擇性氧化。在這一催化轉化過程中，高價金屬-氧中間體的生成以及對于活性位點物理和化學性質的精準調控是實現酶催化高效性和高選擇性的關鍵。活性位點的物理和化學性質由主配位環境（以共價鍵的方式與金屬中心結合的配體）和次級配位環境（活性位點內的非共價鍵相互作用）共同控制（圖1C），前者決定幾何構型、Lewis酸性、電子結構等基本性質，后者決定可及性和位點選擇性。氫鍵是金屬加氧酶用來調節催化金屬中心周圍環境最常見的非共價相互作用類型，研究證明次級配位環境的氫鍵不僅可以調節活性中心的靜電性質，還能影響質子和電子的轉移，控制金屬介導的O2活化，引導底物的定位（圖1C）。
受金屬加氧酶次級配位環境中的氫鍵啟發，王斌教授課題組報道了一種次級配位環境的溶劑氫鍵策略，以六氟異丙醇（HFIP）作強氫鍵供體溶劑、廉價易得的非血紅素錳配合物作催化劑，H2O2作氧源，在不需要強Lewis酸或Br?nsted酸對堿性氮原子進行預先保護（圖1C）的情況下實現了含氮分子中遠端非活化C(sp3)?H選擇氧化（圖1D）。反應機理研究表明含氮分子與HFIP之間存在強氫鍵，避免了催化劑因氮配位而失活，并使堿性氮原子和鄰近氮原子的α-C–H去活化。此外，HFIP所產生的氫鍵不僅可以促進MnIII-OOH的O?O異裂生成MnV(O)(OC(O)CH2Br）作為活性中間體，還可以顯著提高MnV(O)(OC(O)CH2Br）的穩定性、使得MnV(O)(OC(O)CH2Br）在C–H羥化中的活性在氫原子摘取步驟中降低，而在氧反饋步驟中提高。
該工作的實驗部分由我校化學化工學院青年教師陳潔和研究生宋文訓同學協作完成，寧波大學王永教授、韓國梨花女子大學Wonwoo Nam教授和我校王斌教授為本文的通訊作者，濟南大學化學化工學院為第一完成單位。研究工作得到了濟南大學高層次人才引進學科建設經費、國家自然科學基金、山東省自然科學基金、泰山學者計劃和山東省外專雙百計劃的資助。
撰稿：王斌 編輯：趙華磊 編審：賈海寧
